原標(biāo)題：借AI發(fā)力，打開“智造”新藥大門
美國食品和藥物管理局（FDA）日前發(fā)布通知，將逐漸取消單克隆抗體等藥物申請中的動物試驗要求，轉(zhuǎn)而用人工智能（AI）預(yù)測模型、類器官及器官芯片等更高效、更貼近人體反應(yīng)的“新興替代方法”。
面對動物實驗即將告別歷史舞臺，中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)準(zhǔn)備好了嗎？相關(guān)科學(xué)研究的進(jìn)展和儲備情況如何？在近日召開的“FDA新政下，如何用AI提升非臨床研究的效率”研討會上，與會專家表示，我國新藥研發(fā)領(lǐng)域早已開始借AI發(fā)力。
提升預(yù)測準(zhǔn)確率
“AI不僅能夠設(shè)計分子藥物，還能夠預(yù)測分子藥物進(jìn)入臨床的概率及上市可能性。”北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院特聘研究員裴劍鋒告訴科技日報記者。
“我們持續(xù)關(guān)注新藥研發(fā)成功率這一關(guān)鍵問題。”裴劍鋒說，新藥研發(fā)持續(xù)時間長，且90%新藥會在臨床試驗階段宣告失敗。他們團(tuán)隊正在研發(fā)AI技術(shù)，用以預(yù)測新藥研發(fā)長鏈上各環(huán)節(jié)成功率，以指導(dǎo)研發(fā)人員在“迷宮”中選對路。
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院藥物臨床試驗中心研究員王書航介紹，國家癌癥中心已設(shè)立專門機(jī)構(gòu)，匯集罕見病、腫瘤新靶點、多組學(xué)等研究數(shù)據(jù)，并持續(xù)與AI企業(yè)、高校團(tuán)隊等合作，開展AI指引下的臨床研究，助力更多原創(chuàng)藥落地。
通過靶點發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新藥物是當(dāng)前新藥創(chuàng)制的主要方向之一。如明星靶點PD-1（程序性死亡受體1），已成為腫瘤治療藥物研發(fā)的“燈塔”。“并不是所有的潛在靶點都適合開發(fā)藥物。如果AI能在立項時預(yù)測不同靶點的開發(fā)價值，研發(fā)者就不會等到進(jìn)入臨床三期才發(fā)現(xiàn)藥物并沒有藥效，從而付出巨大的試錯成本。”裴劍鋒介紹，近年來團(tuán)隊開發(fā)出的AI技術(shù)，能給出多靶標(biāo)的最優(yōu)藥物設(shè)計方案，助力設(shè)計出成藥性更高的小分子藥物。
中國科學(xué)院計算技術(shù)研究所研究員趙屹介紹，他們團(tuán)隊自主研發(fā)的“深度生成模型PRnet”，基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)與生成對抗網(wǎng)絡(luò)，實現(xiàn)了對藥物擾動下基因轉(zhuǎn)錄組動態(tài)響應(yīng)的精準(zhǔn)預(yù)測，在多個疾病模型驗證中預(yù)測準(zhǔn)確率達(dá)87%。
增強(qiáng)原創(chuàng)能力
“臨床試驗在新藥研發(fā)中的時間和費(fèi)用占比已超70%，卻很難給臨床階段的‘決策’提供準(zhǔn)確指導(dǎo)。”山東大學(xué)藥學(xué)院臨床藥學(xué)系主任趙維教授認(rèn)為，傳統(tǒng)臨床試驗不僅周期長、效率低，最大的問題是準(zhǔn)確度較低、療效預(yù)測可靠性不足。例如安全性評估方面，漏報率至少達(dá)到15%。
FDA專員在相關(guān)通知中也談到，替代方法能夠降低研發(fā)成本和藥品價格，更快地為患者提供更安全的治療方案。
以安全性評估中的關(guān)鍵指標(biāo)“藥物清除”為例，傳統(tǒng)方法預(yù)測有效率最高65.8%。“我們基于35個醫(yī)療機(jī)構(gòu)和大學(xué)的研究數(shù)據(jù)，對機(jī)器學(xué)習(xí)模型進(jìn)行訓(xùn)練，將預(yù)測有效率提升到94.1%。”趙維說，在阿莫西林、頭孢他啶等抗感染藥物用于新生兒時，團(tuán)隊用模型預(yù)測劑量，臨床準(zhǔn)確率達(dá)到80%。
我國原創(chuàng)藥物研發(fā)能力正在增強(qiáng)，但臨床前研究有效數(shù)據(jù)少、安全性劑量爬坡難等成為原創(chuàng)藥研發(fā)的“隱憂”。“AI等新方法能夠?qū)Πò踩珓┝吭趦?nèi)的很多參數(shù)進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)估，這大大提升了原創(chuàng)藥的研發(fā)能力。”趙維說。
除了整體提升新藥研發(fā)能力，AI還能發(fā)現(xiàn)老藥的新功能或者“挽救”失敗藥品。“老藥被發(fā)現(xiàn)時聚焦一個靶點，但它作用于人體網(wǎng)絡(luò)，能通過作用于其他靶點展現(xiàn)新療效，而且老藥安全性更好。”華東理工大學(xué)藥學(xué)院教授唐赟表示，在算法加持下，我國科研團(tuán)隊持續(xù)挖掘藥物、疾病、靶點的新關(guān)聯(lián)，不斷豐富的中國實踐正在為盤活現(xiàn)有藥物資源提供有效的創(chuàng)新路徑。